Tout juste âgée de seize ans, elle écrit sa toute première chanson a capella. Deux ans plus tard, elle composera sa première chanson pour piano et voix et reçoit les félicitations de ses amis. En 1998, elle intègre le conservatoire de musique de Purchase College.
Ses études de musique terminées et son diplôme en poche, Regina Spektor a de nombreux projets en tête. Elle se produit dans bon nombre de bars new-yorkais, en quête de la reconnaissance de son public. L’on notera au passage qu’à l’époque, ce public était surtout constitué des amis proches de la jeune fille.

Regina Spektor donne également des représentations au sein des écoles de musique de la ville dont celle de Sarah Lawrence. L’artiste en herbe décide par la suite d’enregistrer des disques à titre indépendant. C’est ainsi que sort son tout premier album « 11 : 11 ».
Un autre opus, « Songs », sera dévoilé un an plus tard. Grâce à ces disques, Regina Spektor se fait inévitablement remarquer par le public mais également par les professionnels. En 2004, elle obtient un contrat avec la maison de disques Sire Records, une branche de la compagnie Warner Brothers.
Sous ce label, elle sort son troisième album intitulé « Soviet Kitsch » qui avait déjà été édité à titre privé en 2003. À la suite de cet album qui reçoit un accueil chaleureux de la part du public, Regina Spektor est invitée sur la tournée du groupe The Strokes et en assure la première partie.
Au mois de juin 2005, elle participe à la tournée américaine du célèbre groupe anglais Keane .
Juin 2006, elle dévoile son quatrième opus intitulé « Begin to hope ». L’album est un succès et s’écoule à plus de 300 000 exemplaires en l’espace de huit mois.En 2008, « The call », l’un des morceaux de Regina Spektor est choisi pour être la chanson figurant au générique de fin du blockbuster « Le monde de Narnia 2 – Le prince Caspian ». Toujours cette même année, deux autres de ses chansons seront également utilisées au cinéma. « Hero » et « Us » figurent ainsi sur la bande origina le de « 500 jours ensemble », une réalisation de Mark Webb. En 2009, la chanteuse dévoile son cinquième album intitulé « Far ».
Elle a également participé au CD venant en aide au Darfour, Make Some Noise, elle y chante un titre de John Lennon.
La chanson Après moi (de l’album Begin To Hope) fait partie de la track-list de l’album de reprises de Peter Gabriel, Scratch my Back sorti le 15 février 2010. Lors de sa tournée européenne de 2010, elle enregistre à Londres l’album Live in London.
En 2012, elle sort le single All the rowboats suivi de l’album What We Saw from the Cheap Seats 3 mois plus tard. En avril / mai, elle se produit sur scène lors d’une tournée nord-américaine et enchaîne en été sur une nouvelle tournée européenne pour la promotion de ce nouvel album.